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复杂综合症状，何解？
撰文｜凌
白骆驼
74岁男性患者，因“双足底麻木、烧灼感2年，双下肢无力1年、双手麻木半年”入院。同时伴有、血液系统、肾炎等多种疾病。面对复杂病情，医生应当从何“下手”？一起来学习今天的病例吧~
入院诊断——多系统病变“大集合”
患者2年前无明显诱因开始出现双足底前1/3持续性麻木、烧灼感，上述异常逐渐向双膝发展。
1年前开始双下肢无力感，行走数十米需休息，蹲起费力，上下楼尚可，症状逐渐加重。
半年前开始出现双手麻木感，左手为主，可自行站立行走、进食，日常生活不受影响。门诊肌电图提示神经源性损害，以“周围神经病”收入院。
既往史：30余年前曾患脑梗死，无明显后遗症。病史、房颤病史20年左右。真性红细胞增多症，口服羟基脲0.5g每日3次，足趾坏疽、左下肢动脉硬化闭塞、下肢丹毒病史10余年。慢性肾炎6年余。
配偶及子女、亲属均体健，无与患者类似疾病，无家族遗传倾向的疾病。否认饮酒及其他药物等嗜好，无工业毒物、粉尘、放射性物质接触史。
神经系统查体：神志清、精神可，言语清晰，颅神经无明显异常。双上肢肌力5级，双下肢屈髋4级，余肌力5级。四肢腱反射（+）。针刺痛觉及共济在体未见明显异常。双髋以下震动觉减退。双下肢皮肤色素沉着并轻度水肿。
初步诊断：①麻木原因待查；②真性红细胞增多症；③高血压病（2级，高危）；④心律失常心房颤动；⑤慢性肾炎；⑥丹毒（左下肢）。
入院后常规辅助检查：
血常规WBC 10.37×109/L，Hb 95g/L，PLT 317×109/L。BUN 15.89mmol/L，Cr 141μmol/L，UA 530μmol/L，Ccr 42mL/min。
空腹血糖4.28mmol/L。
尿常规：潜血（±），蛋白（++），葡萄糖（±）。
甲功：TSH 0.316μIU/mL。
下肢血管超声：双下肢动脉硬化并斑块形成；左侧股浅动脉支架置入术后再狭窄（狭窄率为50%~74%）。
逐步推进，揪出5大诊断关键点
定位诊断：考虑，行肌电图，神经传导及肌电显示轴索损害为主的多发性周围神经病，长度依赖。
进一步行腰穿检查：压力正常，脑脊液蛋白0.52g/L，葡萄糖及细胞计数正常。不符合脱髓鞘性周围神经病，治疗上给予患者甲钴胺等营养神经治疗效果欠佳。
多发性周围神经病原因不明？仍需进一步排查原因。患者无长期酗酒、无糖尿病病史，不符合常见的代谢性疾病导致的轴索损害。据此完善检查：
体液免疫：IgM 4.97g/L，免疫固定电泳：IgM λ；
血轻链：正常；
尿轻链：κ 62.5mg/L，λ 34.5mg/L，比值正常。
考虑有副蛋白血症，查胸腹盆部CT：显示双肺纤维灶，肝脏多发小囊肿，脾大（见图1）。
图1 腹部CT
患者免疫固定电泳阳性需要进一步排查单克隆增殖性疾病，转入血液科继续诊治：
贫血系列：叶酸大于23.6ng/mL，维生素B12 1491pg/mL，血清铁8.99μmol/L；
甲状旁腺激素：107.3pg/mL；
性激素六项：促黄体生成素64.04mIU/mL，促卵泡生成素55.04mIU/mL，睾酮0.79ng/mL；
尿免疫固定电泳：IgM λ。尿游离轻链：κ 205mg/L，λ 50.5mg/L，k/ λ 4.0594；
血游离轻链：κ 247.25mg/L，λ 105mg/L，κ/λ 2.3548。JAK2/V617F 63.8%。MYD88-L265P阳性。染色体：46，XY[20]；
骨髓细胞学、骨髓活检、免疫分型：未见明显异常。风湿系列、ANCA均为阴性；
全身骨骼成像：无溶骨性骨质破坏及硬化性骨病等表现。
临床诊断思维与讨论
1、最可能的诊断是什么？
POEMS综合征是一种以多发性周围神经病变（P）、脏器肿大（O）、内分泌病变（E）、M蛋白（M）和皮肤改变（S）为主要特征的罕见克隆性浆细胞病。虽然POEMS综合征的发病率低，但其误诊率高，致残率高。该患者的临床表现与该病高度吻合。
POEMS综合征其原因及发病机制尚不明确。有报道显示，该病的发生可能与B细胞克隆性增殖导致单克隆免疫球蛋白升高、（vascular endothelial growth factor，VEGF）过度表达、自身免疫作用、人类疱疹病毒8型和EB病毒感染等有关。
本病5年生存率分别为79%和84%，10年生存率为62%和77%，虽然发病率低，但其误诊率高，致残率高。治疗效果的关键在于对疾病的认识、快速诊断和在不可逆神经功能障碍发生之前的早期干预。
周围神经病变是POEMS综合征诊断的必要条件，常常是其主要表现，病变以双下肢麻木或感觉异常起病，从远端向近端进展，出现肢体无力，渐累及双上肢。POEMS综合征的运动和感觉均可受累，表现为脱髓鞘或轴索变性。内分泌异常中最常见的是性腺功能减退，其余依次是甲状腺功能异常、糖代谢异常、肾上腺功能减退，最常见的甲状腺功能异常是甲状腺功能减退。
POEMS患病率约为百万分之三，因其有累及多系统、临床表现不一、非特异性等特点，常被漏诊或误诊为慢性格林巴利综合征、多发性骨髓瘤、内分泌疾病、结缔组织病等。
目前临床上多采用2003年迪潘齐耶里（Dispenzieri）等的诊断标准。有学者认为，高水平血清VEGF可能因促血管生成、改变微血管密度、改变血管通透性等功能在POEMS综合征一系列症状产生中起重要作用，VEGF水平的变化与疾病活动度的改善或加重显著相关，因此血管增生抑制药（沙利度胺、来那度胺）、抗VEGF的单克隆抗体（贝伐单抗）等可能对部分患者有效。
全面准确地定义POEMS综合征的疗效标准非常困难，因为POEMS综合征几乎累及了体内所有系统。若将各个系统的病变疗效分别进行定义，可能会有25种以上的病变，如杵状指、多汗、消瘦、肺动脉高压/限制性肺病、易栓症、腹泻、维生素B12降低。
2、对该患者的治疗方案是什么？
本例患者高龄，基础疾病较多，综合考虑经济原因，患者最终选用了马法兰联合地塞米松方案治疗。由于患者高龄、肌酐清除率低，将原方案药物进行减量及延长用药时间，具体为：马法兰8mg/d，第1~7天；地塞米松20 mg，第1~2天、8~9天；每28天一个周期，共12疗程。
POEMS综合征患者治疗方案总结
（1）支持治疗
物理治疗是POEMS综合征患者治疗的重要组成部分，包括康复锻炼、踝部助力器的使用等。对于有内分泌功能异常的患者，应给予有效的激素（包括甲状腺素和糖皮质激素）替代治疗。另外，积极利尿治疗也能提高水肿和（或）浆膜腔积液患者的生存质量。
（2）局部放疗
虽然放疗可显著改善具有孤立性病灶（硬化性骨病）患者的临床症状，少数患者甚至可能治愈，但是绝大多数患者均会在2~3年后复发。单纯的骨骼X线评估可能是不够的，至少应该包括MRI评价椎体和骨盆。而全身PET-CT检查可能是更好的选择。
（3）一线治疗
基于大剂量马法兰的自体造血干细胞移植已经成为初治POEMS综合征患者的一线治疗选择，神经系统改善率均超过95%，对于其他临床症状改善明显。
（4）全身化疗
可用来那度胺/硼替佐米/马法兰+地塞米松等进行全身化疗。
患者出院后规律门诊复诊，水肿、双足麻木症状减轻，肾功未再进展，患者拒绝行肌电图及影像学检查。
参考文献：
[1] Keddie S, Lunn MP. POEMS syndrome. Curr Opin Neurol. 2018;31(5):551-558.
[2] Pihan M, Keddie S, D'Sa S, et al. Raised VEGF: High sensitivity and specificity in the diagnosis of POEMS syndrome. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018;5(5):e486. Published 2018 Aug 15.
[3] Dispenzieri A, Kourelis T, Buadi F. POEMS Syndrome: Diagnosis and Investigative Work-up. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32(1):119-139.
[4] Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood. 2003;101(7):2496-2506.
本文来源：医学界罕见病频道
责任编辑：叶子
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